馬頭歷史悠久,相傳唐代已初具規模。由于地處沂河岸畔,清代以前水陸交通方便,商船停泊,車馬宿住,故名碼頭,后人為書寫方便,簡化為馬頭。
清順治十五年(1658年),為郯城縣大東安鄉。雍正二年(1724年)屬郯城縣西鄉。民國初年屬郯城縣二區,并曾稱馬頭鎮。1948年劃為郯城縣第十一區。1954年,改建馬頭鎮。1958年撤區并鄉,改稱馬頭鄉,同年秋建立馬頭人民公社。1962年改稱馬頭區。1971年夏稱馬頭公社。1984年政社分開,因駐地馬頭,故名馬頭鎮。
馬頭是一個千年古鎮,位于郯城縣境西部、沂河南岸,名勝古跡眾多,素有“古鎮”之稱。古鎮始興于唐,盛于明清,她傍依沂川,舟楫入運,上至京衛,下抵蘇杭,素為魯南蘇北重鎮,物資交流的商埠。
通曉馬頭古鎮變遷的老人孫嘉辰說,沂河航運自古就被譽為“黃金水道”。根據《臨沂地區志》、《郯城縣志》等文獻記載:臨沂地區沂、沭兩河縱貫南北,內河水上交通古已有之。沂河入夏,水勢平槽,數百石糧食船可以直入運河……其船回頭又可載南貨回沂,此無窮之利。由此可知,沂河通航在當時可從沂水境直接南抵運河,以至蘇杭。
馬頭作為沂河中游最大的航運碼頭,隨之形成千帆競發,商賈云集的繁華景象。水運的發達也帶動了古鎮商業的繁榮,鎮中一條南北大街,綿延數里,由一色青石板鋪成,街道兩旁商號云集。商業的繁榮,也讓臨沂、山東周邊的商人趕到馬頭,濰縣幫、周村幫、冀州幫、河南幫、山西幫以及徽州幫應運而生。這些商人經過多年的努力,大都開了商號,其中位于現今馬頭鎮黨委大院內的源興涌商號,就是當時馬頭鎮最大的商號,是由朱姓濰縣人開的。馬頭作為沂河繁華的水運商埠,在上個世紀50年代前,還曾被稱為“小上海”。