春秋戰國時期，先后屬吳國、越國和楚國。
漢高祖六年（前201），置高郵縣。
三國時廢。
晉太康元年（280），復置，屬臨淮郡。
南朝時析置臨澤縣、竹塘、三歸三縣，置廣業郡，尋改神農郡。
隋開皇初郡廢，并省竹塘、三歸、臨澤三縣入高郵，屬揚州。
唐代屬揚州。
宋開寶四年（971），置高郵軍。
元至元十四年（1277），置高郵路，二十一年改高郵府，屬揚州路。
明洪武元年（1368），改為州，屬揚州府。
1912年，改州為縣。
1949年，屬蘇北行署區泰州專區。
1952年，屬江蘇省揚州專區。
1970年，屬揚州地區。
1983年3月，劃歸揚州市。
1991年2月，撤縣設高郵市。