公元前221年，秦推行郡縣制，在今棗陽境內置蔡陽縣。
吳店原為舂陵侯國，與蔡陽縣同屬南陽郡。
東漢建武六年（30），升舂陵鄉為章陵縣，獻帝建安年間（196-219），分南陽郡地置章陵郡，為荊州八郡之一。
今吳店地區屬章陵郡章陵縣管轄。
曹魏文帝黃初二年（221），降章陵郡為縣，改章陵為安昌縣。
同時設立義陽郡，后義陽郡廢，吳店仍屬南陽郡安昌縣管轄。
西晉武帝泰始元年（265）復置義陽郡，吳店地區屬義陽郡安昌縣。
西魏（535-556）改置昌州，以安昌置安昌郡，并置舂陵縣，吳店地區屬安昌郡舂陵縣管轄。
隋開皇初（581）郡廢，縣屬昌州。
隋煬帝大業初（605）州廢，重置舂陵郡。
郡治所移至棗陽，舂陵仍為舂陵縣。
今吳店地區屬舂陵郡舂陵縣管轄。
唐初（618）仍曰舂陵縣，亦屬昌州。
唐武德初（618）郡廢。
武徳五年（622）廢昌州。
唐貞觀元年（627）省舂陵縣入棗陽縣。
至此，吳店地區屬棗陽縣管轄。
至清朝（1636-1912），今吳店地區屬棗陽縣居仁里管轄。
清朝（1636-1912），棗陽縣劃分為10個區，吳店地域屬舂陵南區白水鎮。
1912年，沿用清朝（1636-1912）的行政區劃，棗陽仍劃分為10個區，今吳店地區為南一區吳家店鄉。
自此，吳家店作為行政區域名稱替代了原來的“白水”、“舂陵”正式被使用，后又簡稱吳店。
1937年，全縣劃分為4個區29個聯保，今吳店地區屬第三區署吳家店聯保。
1941年，實行新縣制，全縣劃分為鹿頭和平林兩個區署，24個鄉鎮，吳店轄區屬平林區吳店鄉。
1947年，撤銷鹿頭、平林兩個區署，全縣劃分為26個鄉鎮，吳店仍稱為吳店鄉。
1947年冬吳店解放，棗陽南部、吳店北部屬于城南區，城南區和吳店鄉，均屬于洪山縣管轄。
1948年1月，撤銷城南區，設吳店鎮、吳店區，屬新成立的隨棗縣管轄。
1949年5月，撤銷隨棗縣，設襄棗宜縣。
以棗陽縣的襄（襄陽）花（孝感花園）公路以南改為棗南縣，吳店鎮、吳店區均屬棗南縣管轄。
1949年8月，正式宣布成立湖北省襄陽地區專署，同時撤銷棗南縣、棗北縣，原舊制棗陽縣除平林、清潭兩區劃歸洪山縣外，正式恢復棗陽縣。
將原來的吳店區、吳店鎮、萬善區合并為吳店區。
1956年，全縣劃分為6個區，吳店設區，將熊集區（含梁集、耿集兩個集鎮）合并至吳店區。
1958年8月，原吳店區改為吳店人民公社，另將合并的熊集區分別成立熊集、梁集兩個人民公社。
1962年，吳店人民公社又改為吳店區。
1975年，撤區并社，吳店區又更名為吳店人民公社。
1984年3月，棗陽縣設區建鎮，撤銷公社。
吳店設吳店區和吳店鎮。
吳店區管轄吳店地區，吳店鎮為縣轄鎮。
1984年8月，實行區鎮合并，成立吳店鎮。
2001年，湖北省實行鄉鎮體制綜合配套改革，棗陽市將原來的26個鄉鎮合并為16個鄉鎮，原清潭鎮并入吳店鎮。