秦為夜郎屬地。
漢分屬牂牁、同亭兩郡。
唐屬明州，后屬羅甸國。
南宋理宗寶祐元年（1253）后屬泗城羈縻州。
清雍正五年（1727）七月，云貴總督鄂爾泰奏準以紅水河劃分黔、桂界限，紅水河以北沒永豐州，州治長壩（今望謨縣平繞鄉），屬南籠府；嘉慶二年（1797）九月，改永豐州為貞豐州，屬興義府。
1913年，改名貞豐縣，屬貴西道。
1923年，廢道，直隸省。
1935年，屬貴州第三行政督察區（署所興仁）。
1940年，設立望謨縣，割原隸貞豐的五、六兩區8個聯保。
1950年3月1日成立貞豐縣人民政府，屬興仁專區。
1952年12月，興仁專區改稱興義專區；1956年7月撤銷興義區，8月黔南布依族苗族自治州成立，貞豐縣屬黔南州；1958年12月，撤銷貞豐縣并入興仁縣，劃歸安順專區；1961年8月恢復貞豐縣至今，仍隸屬安順專區；1963年4月貞豐縣又劃歸黔南布依族苗族自治州；1965年8月，屬興義專區；同年11月13日，國務院批準設立貞豐縣布依族苗族自治縣，撤銷貞豐縣，仍隸屬興義專區；1967年9月，將貞豐布依族苗族自治縣，改為貞豐布依族苗族自治縣革命委員會；1981年4月改貞豐布依族苗族自治縣革委員會為貞豐布依族苗族自治縣人民政府；1981年9月，撤銷貞豐布依族苗族自治縣，恢復貞豐縣，隸屬黔西南布依族苗族自治州；1998年6月，貴州省委省政府批準貞豐縣為革命老區。