西周至春秋時期，屬牂牁國北部，戰國至西漢河平年間（前28-25）位于夜郎國東北部，秦代所置象郡且蘭縣西部。
漢武帝元鼎六年（前111）置牂牁郡，區境隸屬之。
東晉咸和八年（333）于牂牁郡西部置晉樂縣，轄今區境。
唐武德四年（621）置矩州，初為經制州，天寶三年（745）改羈縻州，區境亦屬之。
宋開寶八年（975），置大萬谷落總管府，區境隸屬該府。
元屬八番順元等路軍民安撫司。
明歸貴州衛，貴州前衛。
明萬歷十九年（1591）置新貴縣，區境大部分屬新貴縣。
清康熙二十六年（1687年）改貴陽軍民府為貴陽府，六月裁衛置貴筑縣，清康熙三十四年（1695年）裁新貴縣并入貴筑縣。
貴筑縣境東至龍里縣西界30千米，西至清鎮縣東界25千米，南至龍里縣北界60千米，北至修文縣南界60千米，東南至龍里縣西南界80千米，西南至惠水縣東北界50千米，東北至開陽西南縣界80千米，西北至修文縣東南界70千米，廣袤百余里，花溪地屬貴筑縣。
1913年1月，國民政府廢貴陽府以其親轄地置貴陽縣，今花溪區地域為貴陽縣所轄。
1914年1月，廢清貴陽府，置貴陽縣，屬黔中道，為一等縣。
1941年，貴陽設為市，原貴陽縣中心（今南明、云巖二區）劃為市轄區，市轄區外周邊之地復稱貴筑縣，縣治于1942年7月從貴陽城中市府路移至花溪河北岸蟠龍山南麓新址。
至此，貴筑縣縣治在花溪一直延續到1958年2月。
1949年11月15日，中國人民解放軍進駐貴筑縣，24日，貴筑縣人民政府成立，治所在花溪鎮原址不變。
12月中旬，置花溪、青巖、白云（今白云區）、水田（今屬烏當區）4個區公所。
1958年2月24日，貴州省人民委員會批準將原市郊各鄉劃分為花溪、烏當兩區，以黔滇、黔桂公路分界，公路以南置花溪區，以北置烏當區。
1993年7月，小河鎮劃出，所轄13個村歸貴陽市小河經濟技術開發區管轄。
2000年6月，金竹鎮劃歸小河區。
2009年1月小碧鄉劃歸南明區。
2012年11月，經國務院批準，撤銷貴陽市花溪區、小河區，設立新的花溪區，以原花溪區、小河區的行政區域為新的花溪區的行政區域。
至2022年3月止，花溪區現轄：青巖鎮、石板鎮、麥坪鎮、燕樓鎮、久安鄉、孟關苗族布依族鄉、湖潮布依族苗族鄉、馬鈴布依族苗族鄉、黔陶布依族苗族鄉、高坡苗族鄉、貴筑街道、陽光街道、清溪街道、溪北街道、金筑街道、平橋街道、小孟街道、黃河路街道、黨武街道共有19個鄉鎮和街道。