石柱之地，古為《禹貢》梁州之域。
西周、春秋時，屬巴國“南極黔涪”領地。
戰國時期，先后分屬楚黔中地、秦黔中郡。
秦至東漢年間，以境內七曜山為界，分屬巴郡、黔中郡和臨江縣（今重慶市忠縣）、涪陵縣（今重慶石彭水縣）。
三國至十六國成（漢）時期，屬涪陵郡涪陵縣。
南北朝宋時，縣地改屬巴郡。
齊，屬巴郡臨江縣。
梁，屬臨江郡。
北周，初屬臨江郡，武帝保定初（561）屬臨江地分置的南都郡源陽縣。
建德四年（575），屬南都郡源陽縣改名的懷德郡武寧（今萬州區武陵鎮）。
隋朝時期，縣地屬臨州武寧縣。
唐武德二年（619）分浦州（今重慶市萬州區）之武寧縣西界地置南賓縣，為石柱建縣之始。
五代十國、前蜀、后蜀循唐制。
北宋至明洪武十四年（1381），循唐制，隸忠州。
南宋建炎三年（1129），置石砫安撫司，馬定虎受封石砫安撫使，建立局勢機構，節制九溪十八峒。
元初，在南賓縣地設立為石砫軍民府，后升為石砫宣撫司。
元末，明玉珍據蜀，建立夏政權，改為石砫安撫司。
明洪武八年（1375），置石砫宣撫司，隸重慶衛。
十四年（1381），撤銷南賓縣，改為南賓里。
嘉靖四十二年（1563），改隸夔州衛。
天啟元年（1621），石砫女宣撫使秦良玉勤王有功，升石柱宣慰司，隸夔州府（今重慶市奉節縣）。
清順治十六年（1659），石柱宣慰司隸川東道夔州府。
乾隆二十二年（1757），改土歸流，置石砫廳，仍隸夔州府。
二十六年（1761），升為石砫直隸廳，直隸四川省。
1913年，改為石砫縣，隸川東道。
1935年，改隸四川省第八區行政督察專員公署，駐酉陽。
1948年，改隸四川省第九行政區督察專員公署，駐萬縣。
中華人民共和國成立后，于1950年正式成立石砫縣人民政府，隸川東行署區涪陵專區。
1952年，隸四川省涪陵專區。
1959年，改為石柱縣。
1984年，成立石柱土家族自治縣，隸四川省涪陵地區。
1988年，改隸四川省黔江地區。
1997年6月18日，重慶恢復中央直轄市，隨黔江地區改隸重慶。
2000年7月，直隸重慶市，沿用至今。