民國時期沙坪壩地區屬巴縣。
1935年11月，巴縣政府重新劃分全縣為五區，其中第一區署（駐龍隱鎮福善堂）轄1鎮17鄉，時沙坪壩地域屬之。
1939年6月，國民政府將巴縣的沙坪壩、磁器口、小龍坎等一帶劃歸重慶市政府，8月設重慶市政府沙磁區臨時辦事處（原小龍坎樹人小學內）。
1941年2月，設立重慶市第十三區（轄高店、歌樂山、山洞、新橋、上橋5鎮）、十四區（轄磁器口、童家橋、金沙街、沙坪壩、小龍坎、紅糟房6鎮）。
1946年，廢鎮設保一直維持至重慶解放。
1949年11月，重慶解放，成立十三、十四區人民政府。
1950年4月，原十三、十四兩個區合并組成重慶市第三區。
1955年10月24日，重慶市第三區更名為重慶市沙坪壩區。
1995年1月，重慶市撤銷巴縣，劃大坪、化龍橋（街道）歸渝中區，劃石橋鋪、石橋鎮歸九龍坡區，同時從巴縣劃入陳家橋、曾家、虎溪、西永、土主、青木關、鳳凰、回龍壩8鎮。
2019年12月，沙坪壩區西部片區三街一鎮（西永街道、虎溪街道、香爐山街道、曾家鎮）納入重慶高新區托管。